La chiesa venne costruita nel IX secolo su un precedente oratorio di Paolo I e fu ampliata nella seconda metà del X secolo, quando prese il nome di Santa Maria Nova per distinguersi dalla chiesa di Santa Maria Antiqua già presente nell'area del Foro Romano. Nella metà del XII secolo avvenne il restauro del campanile e la decorazione dell'abside. La dedica del luogo di culto a Santa Francesca Romana avvenne nel XV secolo; monaca benedettina fu fondatrice del monastero di Tor de' Specchi. Visse dal 1384 al 1440, e qui pronunciò l'oblazione nel 1425. Nel periodo del pontificato di Paolo V la chiesa venne rinnovata in stile barocco. [1605-1621] La facciata in travertino è opera di Carlo Lombardi [1615] nella quale si ritrovano influssi palladiani: nella parte centrale due paraste corinzie giganti poggiano su alti plinti con finestra balcone e timpano decorato da statue. Accanto si distingue il campanile romanico del XII secolo a cinque ordini.
La pianta interna è a unica navata con cappelle laterali e soffitto ligneo a cassettoni intagliati e dorati realizzato su disegno del Lombardi. [1612]
Nella volta della prima cappella a destra 'Dottori della Chiesa' della scuola di Melozzo da Forlì. Al termine della navata gruppo scultoreo della 'Confessione' su disegno del Bernini [1644-49] mentre sotto l'edicola si trova la statua di S.Francesca Romana e l'Angelo di Giosuè Meli. [1866] Nel transetto destro è collocato il monumento funerario di Gregorio XI. Ai lati 'Martirio di S.Nemesio e compagni' di Domenico Maria Canuti, [1684] nel catino absidale 'Madonna con Bambino e Santi' mosaico della seconda metà del XII secolo, sull'arco figure di profeti di Cesare Maccari.[1870] La tomba della santa, nella cripta sottostante, fu realizzata nel 1868 dallo scultore Andrea Bisuri Vici. All'interno è collocato un medaglione marmoreo raffigurante Santa Francesca e un angelo di scuola berniniana.
Nella parte superiore la prima cappella a sinistra ospita la 'Natività' di Carlo Maratta e 'Il Beato Tolomei' attribuito al Canuti. Nella sagrestia è situata la Madonna Glycophilusa, icona della prima metà del V secolo proveniente dalla chiesa di Santa Maria Antiqua e i dipinti 'Madonna in trono fra i Santi Benedetto e Francesca Romana' di Girolamo da Cremona, 'Madonna in trono e Santi' di Sinibaldo Ibi, [1524] 'Paolo III e il cardinal Reginald Pole' attribuibile a Perin del Vaga o al Sermoneta, 'Miracolo di S.Benedetto' di Pierre Subleyras [1744] 'Trinità e il Beato Tolomei' di Giacinto Brandi
