Costruita in uno degli ambienti che costituivano le Terme di Diocleziano, le prime idee di una trasformazione del complesso termale in chiesa risalgono agli architetti Giuliano da Sangallo e a Baldassarre Peruzzi (circa 1515) ma solo nel 1561 il sacerdote Antonio Del Duca ottenne la consacrazione del luogo di culto.
I lavori furono affidati a Michelangelo [1563-66] che ricavò la chiesa dalla parte centrale delle Terme di Diocleziano impostandola a croce greca. Il progetto fu continuato da Jacopo Del Duca fino al 1566 e poi ripreso durante il pontificato di Gregorio XIII. La successiva trasformazione iniziò nel 1700, quando, per la creazione della Cappella di San Brunone fu chiuso l'ingresso verso la strada Pia e, nel 1746, quello opposto, per la Cappella del Beato Albergati. Il riassetto decorativo di Luigi Vanvitelli per l'Anno Santo 1750, che diede all'interno l'aspetto attuale, rafforzò l'importanza del braccio secondario, in asse con l'unico ingresso rimasto, con l'aggiunta di otto colonne di muratura a imitazione di quelle del transetto, con la decorazione del vestibolo e del presbiterio e con l'apertura di quattro cappelle ricavate dai vani soppressi. Il transetto fu invece allestito come una pinacoteca per le pale d'altare provenienti dalla Basilica di San Pietro, qui trasferite dal 1727.
Nel 1901-1911 la chiesa, divenuta con l'apertura di Via Nazionale luogo delle cerimonie ufficiali del nuovo Stato, ebbe eliminata la facciata a semplici partiture geometriche per rimettere in luce la muratura antica, nella quale fu creato un ipotetico doppio ingresso ad arco.
Subito dopo l'entrata si accede al vestibolo in cui sono situati i monumenti funerari dei pittori Carlo Maratta e Salvator Rosa. Proseguendo, sulla destra s'incontra la Cappella Aldobrandini e a sinistra la Cappella Aragonesi con 'Consegna delle chiavi' di Girolamo Muziano. Sopra l'arcata, verso la navata trasversale, 'Cacciata dal Paradiso', cartone di Francesco Trevisani. La navata trasversale è decorata con pale d'altare provenienti dalla basilica di San Pietro e da quattro cartoni del Trevisani. [c.1638-45] Nel braccio destro è disegnata sul pavimento la Linea Clementina, meridiana con costellazioni dello zodiaco e variazioni millenarie della stella polare, fatta realizzare da Clemente XI. Alla parete destra 'Crocifissione di San Pietro' di Nicolò Ricciolini, 'Caduta di Simon Mago' di Pierre Charles Tremollière, sulla parte sinistra 'S.Pietro resuscita Tabita' di Francesco Mancini e 'Predica di S.Girolamo' del Muziano. Nella volta gli affreschi di Antonio Bicchierai. Qui, sul fondo del braccio destro, si trovano i monumenti funerari di Vittorio Emanuele Orlando, di Thaon De Revel, di Armando Diaz. Il braccio sinistro inizia con sulla parete destra 'Immacolata e santi' di Pietro Bianchi e 'Risurrezione di Tabita' di Placido Costanzi. Sulla parete sinistra 'Caduta di Simon Mago' di Pompeo Batoni e 'Messa di S.Basilio' di Pierre Subleyras. Nella Cappella di San Brunone, disegnata da Carlo Maratta, 'Vergine e i Ss.Bruno e Pietro' di Giovanni Odazzi e affreschi nella volta di Andrea Procaccini. Dirigendosi verso il presbiterio si aprono due cappelline con cancellata vanvitelliana, quella destra decorata da Giovanni Baglione, in quella sinistra affreschi del Van der Broek. Nel presbiterio, alla parete destra 'Presentazione di Maria al Tempio' di Giovanni Francesco Romanelli [c.1640] e 'Martirio di San Sebastiano', dipinto a olio su stucco del Domenichino. [1629] Sulla parete sinistra 'Castigo di Anania e Safira', dipinto su lavagna di Cristoforo Roncalli, e 'Battesimo di Gesù' del Maratta. Nella volta dell'abside
affreschi di Daniele Seyter. Sulla sinistra del presbiterio è situata la Cappella dell'Epifania con storie di San Brunone
