La basilica fu fondata dal pontefice San Callisto sul luogo dove nel 38 a.C avvenne una prodigiosa eruzione che venne interpretata come annuncio della venuta del Messia. Costruita in forma basilicale da Giulio I [337-352] e modificata nei secoli XIII e IX, la forma attuale risale alla ricostruzione del 1138-48 avvenuta sotto Innocenzo II.
Nel 1702 Clemente XI commissionò la rielaborazione del portico e la modifica della facciata la quale venne progettata da Carlo Fontana, mentre sotto Pio IX l'architetto Virginio Vespignani eseguì un restauro stilistico. [1866-77] L’interno è spartito in tre navate divise da ventidue colonne antiche di granito le quali sostengono una trabeazione costituita da frammenti antichi che continua sulla controfacciata. Il pavimento cosmatesco, risalente al 1200, fu invece quasi completamente rifatto dal Vespignani. Il soffitto ligneo, a lacunari, fu disegnato dal Domenichino [1617] il quale dipinse nell’ottagono centrale l'Assunta.
All’inizio della navata centrale, sulla destra, è collocato il tabernacolo marmoreo firmato da Mino del Reame. Accanto, nella prima cappella della navata destra, il dipinto di ‘Santa Francesca Romana’ per opera di Giacomo Zoboli, nella seconda ‘Natività’ di Etienne Parrocel. In cima, nella testata del transetto destro, cenotafio del cardinale Pietro Marcellino Corradini attribuibile ad Andrea del Sansovino o a Michelangelo Senese. [1524] Subito dopo, nella Cappella del Coro progettata dal Domenichino, ‘Madonna di Strada Cupa’ attribuita a Perin del Vaga e ‘Fuga in Egitto’ di Carlo Maratta. Al centro, di fronte l’abside, il ciborio, poggiante su quattro colonne di porfido, costruito dal Vespignani alla fine del 1800. Nell’abside gli importanti mosaici del periodo medievale [1140-43] raffiguranti sull’arco ‘Profeti Isaia e Geremia e Isaia’, ‘Simboli degli Evangelisti’, ‘I Sette Candelabri dell’Apocalisse’. Nella semicalotta, al centro, il mosaico con ‘Cristo incorona la Vergine’, a destra i ‘Santi Pietro, Cornelio, Giulio, Calepodio’, a sinistra ‘Santi Callisto, Lorenzo e papa Innocenzo II’, sopra i quali è ‘Il padiglione dell’Empireo con la mano dell’Eterno che incorona il Figlio’. Sotto è distribuita la fascia, con al centro l’agnello mistico, su cui convergono dodici pecorelle, gli apostoli, le città sante simboleggianti la chiesa. All’altezza delle finestre sono collocati i mosaici con Storie della Vergine di Pietro Cavallini, [1291] il massimo esponente della pittura medievale romana assieme a Jacopo Torriti. A sinistra dell’abside è situata la Cappella Altemps, progettata da Martino Longhi il Vecchio [1584-86] il quale ospita sull’altare la celebre Madonna della Clemenza risalente al settimo secolo.
Nel transetto sinistro è situato il monumento al cardinale Pietro Stefaneschi, [m.1417] la statua del cardinale Filippo D’Alecon e una rara testimonianza romana di Palma il Giovane con ‘Il Martirio dei Santi Filippo e Giacomo’. La navata sinistra inizia con la Cappella Avila, decorata nella cupola da Antonio Gherardi. [1680]
Tra la quarta e la terza cappella s'incontra la tomba di Innocenzo II eretta dal Vespignani nel 1689, nella terza cappella soffitto, lunette e pala d’altare di Ferrau Tenzone. Nella prima cappella, costituita dal battistero disegnato da Filippo Raguzzini nel 1741, venne rinvenuto sotto il pavimento l’ambiente di una domus romana
