La chiesa venne costruita nel quarto secolo attraverso l'utilizzo di un'aula absidata. Già nota dal 595 come luogo di culto, venne ampliata nel VII e trasformata in basilica dal pontefice Leone IV. A questo periodo risalgono la Cappella di Santa Barbara, la cripta semianulare, il quadriportico e la torre campanaria. Nel 1111 verrà ricostruita di nuovo ma in dimensioni molto minori su interesse del Papa Pasquale II, mentre alla fine del XII secolo verranno aggiunti il monastero, il chiostro e l'oratorio di San Silvestro.
L'interno della basilica è diviso in tre navate da colonne di antiche di granito con capitelli corinzi e compositi. Nella navata centrale pavimento cosmatesco. Sulle pareti delle navate laterali resti di dipinti del secolo XIV. Nell'abside gli affreschi realizzati da Giovanni da San Giovanni nel 1630 raffiguranti i santi quattro coronati, i soldati Severo, Severiano, Carpoforo e Vittorino, martirizzati in quanto si erano rifiutati di adorare la statua di Esculapio.
Al termine del colonnato di sinistra è collocato il ciborio d'incerta attribuzione, di Andrea Bregno oppure Luigi Capponi. Sull'altare della navata sinistra 'S.Sebastiano curato da Lucina e Irene' di Giovanni Baglione. Alla sinistra dell'ingresso della basilica si può accedere all'Oratorio di San Silvestro, importante testimonianza pittorica medievale del 1246, raffigurante sulla parete d'ingresso 'Cristo in Trono tra la Vergine, il Battista, gli apostoli e due angeli'. Nella fascia sottostante gli affreschi delle storie della vita di Costantino. Gli affreschi in fondo alla cappella sono di Raffaellino da Reggio
